Les cocktails chimiques, un défi pour la prévention

L'homme est exposé à de multiples substances chimiques présentes dans son milieu de travail et, au-delà, dans tout son environnement (alimentation, eau, air, sol, biens de consommation). Au cours des dernières décennies, les effets potentiels des cocktails de ces agents chimiques sur l'homme et son environnement sont devenus, pour de nombreux pays, une préoccupation majeure.

La Commission européenne, dans une communication du 31 mai 2012 sur les effets combinés des produits chimiques, reconnaît ainsi qu'il peut y avoir des effets cumulatifs lorsque certaines substances sont associées dans un mélange, alors même que, prises individuellement, elles semblent ne présenter aucun risque. L'instance ajoute que la législation européenne en vigueur ne prévoit pas d'évaluation globale et intégrée de ces effets qui tienne compte des diverses sources d'exposition. Et même lorsqu'un mélange préoccupant est répertorié et que ce mélange contient des substances chimiques réglementées par l'Union européenne, aucune évaluation des risques ne s'impose. Une évaluation des risques pour laquelle il existe d'ailleurs de nombreuses incertitudes méthodologiques, ce qui amène de plus en plus les experts scientifiques et les gestionnaires du risque à s'emparer de ce défi en soutenant des programmes de recherche et en développant de nouvelles méthodologies.

Une coexposition dans 99 % des cas

Ces lacunes, tant réglementaires que méthodologiques, expliquent sans doute le succès du colloque international organisé en décembre dernier par l'Agence nationale de sécurité sanitaire de l'alimentation, de l'environnement et du travail (Anses), conjointement avec ses homologues allemand (BfR) et danois (DTU Food) (voir "Repères"). Cette conférence avait pour vocation de faire le point sur les différents travaux de recherche et les avancées méthodologiques concernant l'évaluation des risques des mélanges de substances chimiques.

En milieu de travail, l'exposition à plusieurs agents chimiques ainsi qu'à des mélanges complexes, intentionnels ou non, est la règle. Réalisée par l'Institut national de recherche et de sécurité (INRS) à partir des données de la base Colchic1 , créée en 1986, l'estimation des coexpositions aux agents chimiques est à ce titre édifiante : en 2012, plus de 850 000 mesures avaient été recensées, concernant quelque 700 substances, dont plus de 150 classées cancérogènes, mutagènes ou reprotoxiques. Plus de 99 % des interventions menées en entreprise avaient montré une coexposition à plusieurs substances.

Quant à l'édition 2010 de l'enquête Sumer2 , elle indique que les deux premiers agents cancérogènes exposant le plus de salariés sont des mélanges complexes plus ou moins bien caractérisés : les gaz d'échappement diesel et les huiles minérales entières. Des centaines d'associations ont été identifiées dans de nombreux secteurs d'activité, telles que, par exemple, l'association formaldéhyde et poussières de bois dans l'industrie du bois. Environ 1 % des 2 180 000 salariés du champ de l'enquête ont déclaré avoir été exposés à au moins trois cancérogènes au cours de la dernière semaine travaillée. Les domaines les plus touchés par ces multiexpositions sont la maintenance (8,3 % de salariés concernés), le BTP (4,9 %) et, enfin, la mécanique et le travail des métaux (3,2 %). Dès lors qu'on prend en compte, non plus les seuls agents classés cancérogènes, mais aussi tous ceux - bien plus nombreux - identifiés comme dangereux, on ne peut que relever l'ampleur des coexpositions aux substances chimiques.

Tester le mélange ou chacun de ses composants ?

Malgré ce constat, l'évaluation du risque chimique ne considère les effets, à quelques exceptions près, que d'une seule substance, en ignorant les autres agents présents dans l'environnement et leurs effets potentiels. Cette approche est appropriée si on fait l'hypothèse qu'une seule substance peut avoir des effets, tandis que les autres sont inertes. Ce qui est rarement le cas. Qui plus est, un mélange peut s'avérer toxique alors même que les agents qui le composent y sont présents à des concentrations inférieures à leur seuil de toxicité ; ce phénomène s'observe en particulier quand ces agents partagent le même mode d'action.

On distingue deux grands types d'approches pour évaluer la toxicité des cocktails chimiques. Il y a tout d'abord celle qui consiste à tester directement le mélange. Elle concerne la plupart du temps des mélanges complexes qu'il est difficile de caractériser, par exemple les fumées d'échappement. Son usage est limité pour de nombreuses raisons, notamment la variabilité dans la composition des pollutions sur un même site, qui nécessite de tester régulièrement les mélanges. Il est par ailleurs tout simplement impossible d'évaluer systématiquement et directement l'ensemble des mélanges, intentionnels ou non, auxquels nous sommes potentiellement exposés chaque jour, en plus des milliers de substances mises sur le marché et testées à des fins réglementaires. Evaluer, sous certaines conditions d'utilisation, la toxicité de mélanges intentionnels tels que les pesticides peut néanmoins apparaître comme indispensable.

L'autre approche consiste à évaluer le mélange en se basant sur la toxicité de ses composants. Son principal inconvénient réside dans le fait qu'elle ne s'applique qu'aux mélanges dont la composition est connue, du moins partiellement. Définis à la fin des années 1920, trois types d'action entre les agents composant les mélanges permettent d'en évaluer ou d'en estimer la toxicité : les modes d'action similaires ; les modes d'action différents ou indépendants ; les interactions.

Additivité des effets ou interaction

Les substances chimiques ayant des modes d'action communs (action similaire) agissent de concert pour produire des effets qui sont plus importants que les effets de chacune d'elles utilisée séparément. Les doses et concentrations s'additionnent. Les substances ne diffèrent que par leur puissance toxique, c'est-à-dire leur capacité à générer des effets toxiques plus ou moins importants à dose égale. Par ailleurs, elles se comportent comme si elles étaient une simple dilution de chacune des autres. L'effet du mélange est donc équivalent à la somme des effets de chaque substance, pondérés en fonction de leur puissance toxique.

Quand les agents chimiques composant un mélange ont des modes d'action différents (action indépendante), les effets peuvent être estimés en additionnant les probabilités de réponses (effets biologiques, par exemple) de ces substances. Lesquelles peuvent présenter différents types de toxicité ou d'effets vis-à-vis de différents organes cibles.

Que les modes d'action des divers constituants d'un mélange soient similaires ou différents, on parle d'"additivité" des effets : ces derniers peuvent être estimés par la somme pondérée des niveaux d'exposition (additivité des doses ou concentrations) ou des effets sur les organismes (additivité des réponses). L'évaluation repose ici sur l'hypothèse que les différents composants du mélange n'influencent pas la toxicité des autres, c'est-à-dire qu'ils n'interagissent pas les uns avec les autres au niveau de la cible biologique.

Enfin, l'interaction se définit comme tout effet combiné d'au moins deux substances, effet plus important (synergique ou potentialisateur) ou moins important (antagoniste ou inhibiteur) que ce qui est observé en cas d'additivité.

L'application du modèle d'évaluation des risques le plus approprié à la situation exige de disposer de suffisamment d'informations sur les propriétés toxiques des substances, en particulier concernant leur mode d'action. Or les connaissances sont rarement disponibles pour procéder à une analyse scientifique de qualité. Etant donné la grande variété des expositions de l'homme aux cocktails chimiques, l'hypothèse par défaut posée jusqu'à présent en l'absence d'informations était que les constituants des mélanges chimiques ont en général des modes d'action différents. Ce qui pouvait conduire à sous-estimer la toxicité de certains mélanges. La tendance est désormais d'appliquer par défaut le modèle d'additivité des doses, réputé assurer un meilleur niveau de protection.

Reach, un atout pour la connaissance des substances

Au-delà de l'évaluation de la toxicité des mélanges et de ses difficultés, un des problèmes majeurs réside dans le déficit d'informations concernant les expositions humaines. A quelle fréquence et dans quelle mesure les êtres humains sont-ils exposés à certains cocktails chimiques ? De quelle manière l'exposition peut-elle varier dans le temps ? Il est apparemment moins compliqué d'obtenir des réponses à ces questions dans le cas d'expositions professionnelles. En effet, en milieu de travail plus qu'ailleurs, il est possible d'obtenir de nombreuses mesures directes (résultats de prélèvements atmosphériques en entreprise, données fournies par des dispositifs de biosurveillance...) et de mettre en oeuvre toute une variété de modèles d'évaluation des expositions. Reste que l'obtention, l'exploitation et le recoupement de ces informations dans un objectif d'évaluation des risques ne vont pas de soi.

En ce sens, le dispositif réglementaire européen Reach, qui gère l'enregistrement, l'évaluation, l'autorisation et la restriction des produits chimiques, devrait considérablement améliorer la connaissance des substances - et, par conséquent, de leurs mélanges -, tant sur le plan de leurs propriétés que sur celui des expositions. Ce dispositif prévoit en effet, à l'horizon 2018, l'enregistrement de près de 30 000 substances chimiques parmi les plus couramment utilisées sur le marché de l'Union.

En matière de risques professionnels, toute la problématique est de savoir comment mettre à profit ces connaissances, même perfectibles, au service de la prévention du risque chimique. Il faut bien admettre que, du moins en Europe, les valeurs limites d'exposition tiennent rarement compte de la coexistence de plusieurs produits chimiques. Le Comité scientifique en matière de limites d'exposition professionnelle à des agents chimiques (CSLEP) reconnaît que, dans la pratique, l'exposition à des mélanges est fréquente mais qu'il n'est pas envisageable d'évaluer les effets de toutes les combinaisons possibles. Cette instance européenne d'expertise prévoit d'inclure dans ses recommandations, en fonction de la pertinence des informations à disposition, la possibilité d'une coexposition avec d'autres produits chimiques qui pourrait avoir des conséquences sur la valeur recommandée pour la substance étudiée. On trouve bien quelques recommandations à destination des préventeurs suggérant l'application du principe de "sommation" (addition) des concentrations individuelles dans le cas d'agents chimiques partageant le même mode d'action. Mais, là encore, la mise à disposition des préventeurs d'informations sur les propriétés des substances ou bien la capacité des agences d'expertise à identifier des situations de coexposition restent un enjeu majeur.

Identifier les situations prioritaires

Enfin, il ne faut pas oublier les autres facteurs d'exposition susceptibles d'influencer la toxicité des substances et des mélanges. Ils peuvent être d'ordre physique (bruit, température...), biologique (bactéries, virus, champignons), psychologique (stress, fatigue) ou organisationnel. Sur ce dernier point, les pratiques croissantes de sous-traitance dans le domaine de l'entretien et du nettoyage, qui entraînent une moindre connaissance des risques chimiques et par conséquent une exposition plus importante des travailleurs concernés, ont été identifiées comme un risque émergent dans le cadre d'une étude émanant de l'Observatoire européen des risques. Il faut ajouter à cela les incertitudes concernant des substances de plus en plus présentes dans notre environnement, telles que les perturbateurs endocriniens ou les nanoparticules, pour rendre encore plus complexe la problématique des mélanges et, au-delà, des multiexpositions. En attendant les avancées de la recherche scientifique sur l'ensemble de ces domaines, il est plus que primordial d'être en mesure d'identifier quelles sont les situations d'exposition à étudier en priorité.

• 1

  Base de données qui regroupe les mesures d'exposition effectuées, par prélèvement et analyse de l'air des lieux de travail, par les laboratoires des caisses d'assurance retraite et de la santé au travail (Carsat) et de l'INRS.

• 2

  Menée par des médecins du travail auprès de salariés, l'enquête Surveillance médicale des expositions aux risques professionnels (Sumer) est pilotée par la direction de l'Animation de la recherche, des Etudes et des Statistiques (Dares) du ministère du Travail.